ADHD en verslaving

Een belangrijke reden waarom heel wat mensen, en ook een groep
wetenschappers huiveren om psychostimulantia als behandeling te gebruiken is
de vrees voor mogelijke verslaving, zeker bij langdurig gebruik.
Anderzijds blijken nogal wat behandelaars die vaak deze middelen gebruiken
weinig op de hoogte te zijn van de precieze gegevens die de laatste jaren
daarover beschikbaar zijn gekomen, zodat ze eigenlijk weinig gemotiveerd en
genuanceerd verweer kunnen inbrengen tegen hun tegenstanders. Daarom volgt
hier een stand van zaken die voor velen verrassend interessante informatie
betekent, niet alleen voor leken maar ook voor zeer vele professionelen.
Verslavingen aan alcohol, nicotine, amfetamines (speed) en cocaïne komen bij
mensen met ADHD dubbel zo vaak voor dan in de algemene bevolking. Dit kan
gedeeltelijk genetisch verklaard worden. Zo is er een gen dat het eiwit
produceert voor de dopamine-2 receptor op de “postsynaptische” zenuwcellen in
het striatum in de hersenen (postsynaptisch betekent: de zenuwcel die na de
spleet (dit is de “synaps”) tussen twee neuronen de dopamine bindt die
vrijgekomen is uit de “presynaptische” zenuwcellen). Er bestaat een A1 en een
A2 type. In de algemene bevolking komt het A1 type slechts bij 20% voor, bij
ADHD is dat 50 % en bij cocaïneverslaafden is dat 87%. Het is gekend dat niet
iedereen die alcohol drinkt of sigaretten rookt verslaafd wordt; zo is ook bekend
dat slechts 25% van de cocaïnegebruikers eraan verslaafd worden. Genetische
factoren kunnen hierbij dus een rol spelen.
Anderzijds is de impulsiviteit van jongeren met ADHD en het zich niet goed in
hun vel voelen vaak een oorzaak om te experimenteren met drugs, wat ze als een
vorm van zelfmedicatie ervaren. Mensen met ADHD worden trouwens vaak
rustig en helder met amfetamines (speed), in tegenstelling tot mensen zonder
ADHD die erdoor opgepept worden.

Schematische weergave van een synaps, met bovenaan het presynaptisch zenuwuiteinde (waar DA, d.w.z. dopamine) wordt vrijgezet dat op zijn beurt onderaan op de figuur de postsynaptische D2- receptoren stimuleert en anderzijds door de presynaptische DAT-receptoren heropgenomen wordt in de presynaptische zenuwcel. Rilatine, amfetamine en cocaïne blokkeren de presynaptische DAT-receptor zodat meer dopamine beschikbaar blijft in de synaptische spleet om het postsynaptische neuron te stimuleren.

Eén van de merkwaardige paradoxen is dat ADHD vaak met succes behandeld
wordt met Rilatine of amfetamine, zonder er verslaafd aan te worden, hoewel ze
dus eigenlijk meer risico lopen om verslaafd te worden. Er zijn zelfs studies die
aangetoond hebben dat kinderen met ADHD die een aantal jaren behandeld zijn
met Rilatine veel minder risico lopen om later ooit aan iets verslaafd te worden
dan kinderen met ADHD die niet behandeld werden met Rilatine.
De informatieflow in neuronencircuits gebeurt door elektrische potentialen die
zich over de zenuwuitlopers verspreiden om dan aan de zenuwuiteinden
omgezet te worden in een vrijzetting van neurotransmitters zoals dopamine.
Dopamine bindt zich dan aan een receptor op het postsynaptische zenuwuiteinde
van een volgende zenuwcel in het circuit. Daardoor gaan er zogenaamde
ionenkanalen in de postsynaptische membraan zich tijdelijk openen waardoor er
elektrisch positief geladen calciumionen de zenuwcel binnenvloeien. Dit leidt tot
een nieuwe elektrische actiepotentiaal die dan instaat voor de verdere
informatieflow postsynaptisch.
Het merkwaardige is dat Rilatine in zijn werking op de zenuwcellen voor een
stuk hetzelfde doet als wat cocaïne doet: het blokkeert de dopaminereceptor op
de presynaptische zenuwcellen. Deze presynaptische dopaminereceptor staat
normaal in voor een heropname van dopamine in de presynaptische zenuwcel,
zodat er minder dopamine beschikbaar blijft voor de postsynaptische zenuwcel.
Bij een grote groep mensen van ADHD werd aangetoond dat er teveel
presynaptische dopaminereceptoren zijn, waardoor er te weinig dopamine
beschikbaar is om de postsynaptische zenuwcellen te prikkelen. Met Rilatine
wordt dit genormaliseerd zodat de ADHD-verschijnselen verbeteren. Niet alleen
de aandacht wordt daardoor beter, maar ook het kunnen betekenis hechten aan
saaie zaken (zoals lessen leren), en een vermindering van impulsiviteit.

Beeldvormingsonderzoek (SPECT) van de hersenen van ADHD-persoon in dwarsdoorsnede. Er werd een stof in de bloedbaan gebracht die zich bindt aan de presynaptische dopaminereceptoren in het striatum. Links ziet men dat dit bij iemand met ADHD een sterk verhoogd signaal (in gele kleur weergegeven) geeft in het striatum van de twee hersenhelften. Rechts ziet men een minder uitgesproken aankleuring, wanneer men deze stof in de bloedbaan brengt enige tijd nadat Rilatine werd toegediend. Dit betekent dat Rilatine deze presynaptische dopaminereceptoren blokkeert en daardoor tot een hoeveelheid vermindert zoals die bij mensen zonder ADHD bestaat.

Wat is dan de verklaring dat iemand met ADHD – die in principe groter risico
loopt om verslaafd te worden – goed geholpen is met Rilatine of amfetamine en
er niet verslaafd aan geraakt ? En wat is de verklaring dat er met cocaïne dan
wél problemen zijn ? De antwoorden zijn velerlei.
1) Bij ADHD wordt de hoeveelheid beschikbare dopamine in de synaptische
spleet GENORMALISEERD (terwijl het bij mensen zonder ADHD die
hoeveelheid te hoog maakt).
2) Cocaïne wordt doorgaans gesnoven of ingespoten een geeft dus zeer snel een
dopamineverhoging (piekeffect na 5 minuten) wat met een “high” gevoel
gepaard gaat. Als men Rilatine snuift of inspuit krijgt men hetzelfde “high”
gevoel. Bij allebei duurt het “high” gevoel zowat 20 minuten. Als men
Rilatine als pil neemt ontstaat de piekconcentratie in de hersenen na 60
minuten, wat zonder “high” gevoel gepaard gaat.
3) De piekconcentratie van dopamine na het nemen van een pil Rilatine duurt
15 tot 20 minuten, bij cocaïne is dat 2-4 minuten. Bij Rilatine zakt de
hoeveelheid beschikbare dopamine in de hersenen tot de helft na 90 minuten,
bij cocaïne is dat het geval na 20 minuten. De snelle vermindering na cocaïne
zet aan om een volgende dosis te nemen, terwijl dit bij Rilatine niet het geval
is omdat de hoeveelheid dopamine langere tijd verzadigd blijft. Bovendien
zorgt Rilatine ervoor dat de dopaminevrijzetting op een “tonische” manier,
dit wil zeggen gelijkmatig gedurende de tijd, plaatsvindt, wat het natuurlijke
proces van vrijzetting van dopamine nabootst en dus inderdaad tot een
normalisering leidt. Als men met een infuus kunstmatig een aangehouden
cocaïntoediening geeft ontstaat ook een verzadiging van de
dopaminevrijzetting en volgt er geen nieuwe “high”.
4) In een therapeutische context wordt Rilatine volgens een strict schema
genomen, en is het niet gebonden aan specifieke omstandigheden van
plezierzoeken. Integendeel, het wordt daarbij vooral gebruikt om saaie taken
als meer betekenisvol te ervaren, op een manier zoals dat bij mensen zonder
ADHD het geval is. Cocaïne wordt gebruikt in omstandigheden van plezier
zoeken, wat op zichzelf al met meer natuurlijke dopaminevrijzetting gepaard
gaat.
5) Cocaïne werkt ook in op het serotoninesysteem, wat niet het geval is met
Rilatine of amfetamine.
6) “Speed” als drug wordt in onbekende dosissen genomen, maar men neemt in
het algemeen aan dat de gebruikelijke dosissen er 10 maal hoger liggen dan
bij therapeutisch gebruik bij ADHD. Bovendien wordt speed als drug ook
vaak niet als pil maar als injectie genomen.
7) Er zijn aanwijzingen dat Rilatine zelfs neuroprotectief (beschermend op de
postsynaptische zenuwcellen) zou werken tijdens een ontwenningskuur van
methamfetamine. Ook zijn er aanwijzingen dat het neuroprotectief zou
werken bij de aftakeling van dopaminerge zenuwellen bij de ziekte van
Parkinson. In die context is het ook vermeldenswaard dat nicotine neuroprotectief
werkt bij de ziekte van Parkinson en bij de ziekte van Alzheimer.
Maar de nadelen van chronisch nicotinegebruik wegen natuurlijk niet op
tegen deze mogelijke voordelen.
Verder blijft er nog het delicate probleem hoe men iemand met ADHD én
verslaving aan cocaïne best behandeld. Op dit gebied moet er nog veel
onderzoek gebeuren, maar er zijn toch al enkele publicaties die aantonen dat het
in een aantal gevallen mogelijk blijkt de cocaïne te vervangen door Rilatine.
LANGETERMIJN EFFECTEN VAN RILATINE EN AMFETAMINE
Terecht wijst men er vaak op dat er geen wetenschappelijke studies zijn over de
effecten op lange termijn bij het therapeutisch gebruik van deze middelen bij
ADHD. Toch weet men dat zowat de helft van de kinderen met ADHD hun
ADHD ontgroeien en dat er dan geen medicatie meer nodig is. Klassiek
veronderstelt men dat de onderliggende ADHD dan uitgerijpt is zodat er geen
symptomatisch effect van Rilatine of amfetamine meer nodig is. Maar recent
begint men ook de mogelijkheid te overwegen dat deze geneesmiddelen op
lange termijn positieve blijvende VERANDERINGEN in de hersenen teweegbrengen,
door zogenaamde NEUROPLASTICITEIT, wat de laatste jaren een
hot topic is in de neurowetenschappen.
1) NEUROPLASTICITEIT DIE LEIDT TOT NORMALISERING
Chronisch gebruik van deze middelen zorgt er niet alleen voor dat er een
betere signaaloverdracht in het betreffende zenuwencircuit ontstaat, maar
zorgt ook voor genactivering in de postsynaptische zenuwcellen, waardoor
eiwitten worden aangemaakt die de bouwstenen zijn van nieuwe
dopaminereceptoren postsynaptisch. Mogelijk zouden deze eiwitten ook
kunnen zorgen voor een afnale van de presynaptische dopaminereceptoren.
Dit zou dan daadwerkelijk een NORMALISERING betekenen, waarbij men
van GENEZING zou kunnen spreken. Daarom wordt nu ook aanbevolen om
om de 2-3 jaar een poging te ondernemen om de medicatie tijdelijk te
stoppen om te zien of verdere behandeling nog nodig is.
2) NEUROPLASTICITEIT DIE LEIDT TOT DEPRESSIE
Onderzoek waarbij men jonge ratten met intraveneus Rilatine behandelde
bleken op volwassen leeftijd kenmerken van depressie te vertonen, waarbij ze
bij omgevingsprikkels die normaal als aangenaam worden ervaren (zoals
suikerwater) geen voldoening meer lijken te vinden en waarbij ze in stresse-
rende situaties wanhoopgedrag vertonen. Dit heeft tot de opvatting geleid dat
neuroplasticiteit hier tot ongunstige toestanden zou leiden zoals
DEPRESSIE . Als men dit zou extrapoleren naar de mens zou het betekenen
dat mensen na jaren gebruik van Rilatine een depressie zouden kunnen
ontwikkelen. Dit werd nog niet door onderzoek aangetoond. Bovendien zijn
er twee belangrijke kanttekeningen te maken. Ten eerste, bij de ratten ging
het om intraveneus toegediende Rilatine, wat heel wat anders is dan Rilatine
als pil. Ten tweede, het onderzoek werd gedaan bij gezonde ratten. Men kan
zich voorstellen dat bij mensen zonder ADHD in theorie deze hypothese dat
op termijn depressie ontstaat zou kunnen opgaan, maar dat bij ADHD
integendeel een normalisering optreedt door de neuroplasticiteit: bij gezonde
mensen zou in deze hypothese chronisch gebruik van Rilatine een
neuroplasticiteit optreden die aan “overshooting” doet. Als dat zou kloppen
zou dit wijzen op het grote belang om eerst een duidelijke ADHD diagnose
te stellen alvorens een langdurige behandeling met Rilatine of
amfetamine te starten. Het is niet geoorloofd om de beslissing om deze
medicatie chronisch te laten nemen te laten afhangen van de symptomatische
effecten van enkele dosissen. Deze medicatie zal op korte termijn immers ook
bij mensen zonder ADHD positieve effecten hebben. Het kan niet genoeg be-
nadrukt worden dat men het uittesten van enkele dosissen Rilatine niet mag
gebruiken om een ADHD diagnose te stellen !
3) NEUROPLASTICITEIT DIE LEIDT TOT VERSLAVING
Enkel bij niet-therapeutisch gebruik van deze middelen, dus in hoge
dosissen, vaak intraveneus, en in omstandigheden waarbij plezier zoeken
betracht wordt, kan verslaving ontstaan, vaak dan nog als er tevens een
genetische voorbeschiktheid bestaat. Hier zou er een chronische extraoverbeschikbaarheid
van dopamine tot nog meer genactivering postsynaptisch
aanzetten met nog meer eiwitsynthese en overaanmaak van
postsynaptische receptoren. Onderzoek wijst uit dat dit niet alleen in het
striatum (o.a. nucleus accumbens) plaatsvindt maar ook in de prefrontale
hersenschors (orbitofrontale hersenschors, boven de orbita, d.w.z. de oogkas,
gelegen) die ermee in verbinding staat. Men heeft aangetoond dat bij
verslaving aan cocaïne een overactiviteit in dit gebied aanwezig is tijdens de
inname van cocaïne of tijdens de acute ontwenning. Hetzelfde ziet men als
een cocaïneverslaafde Rilatine inspuit (zie figuur).

Beeldvormingsonderzoek (PET) van de hersenen (dwarsdoorsnede) bij een cocaïneverslaafde. Links na toediening van placebo: te weinig activiteit in de orbitofrontale hersenschors. Rechts na intraveneuze toediening van Rilatine (methylfenidaat) waarbij er een overactivering in deze gebieden ontstaat.

Na maanden ontwenning is er daarentegen een te lage activiteit in dit gebied
alsook in de nucleus accumbens. Dit leidt ertoe dat de prefrontale hersen-
schors geen gedrag meer op gang brengt in reactie op natuurlijke beloningen,
die bij verslaving ook niet meer als beloning ervaren worden. Ook leidt het
ertoe dat de prefrontale hersenschors overreageert op prikkels die drugbe-
schikbaarheid signaleren wat leidt tot overactiviteit in de nucleus accumbens.
4) Zeldzaam probleem van GEWENNING bij chronisch therapeutisch gebruik
van Rilatine of amfetamine bij ADHD.
In zowat 2-5 % wordt door dergelijke patiënten gemeld na enkele maanden
(of soms meer dan een jaar) dat Rilatine geen positief effect meer heeft. Dit
is waarschijnlijk ook door een vorm van neuroplasticiteit uit te leggen waar
een ander evenwicht bereikt wordt dan de hierboven beschreven evoluties. In
deze gevallen wordt het aangeraden over te schakelen op bvb. amfetamine of
een noradrenerg antidepressivum (desipramine, imipramine), Efexor of
Strattera (die ook noradrenerg werken). In deze gevallen kan het nodig zijn
om enkele keren per jaar via een rotatieschema telkens op een ander middel
uit deze reeks over te schakelen.
 
door Werner Van den bergh, neuropsychiater te Leuven